Lactobacillus rhamnosus

KAJ LACTOBACILLUS RHAMNOSUS DELA

Ker je L. rhamnosus doma v več telesnih sistemih, so njegovi učinki, čeprav izhajajo iz skupnih mehanizmov, raznoliki.

Prebavno udobje in redno delovanje črevesja

Črevo z dobro podprto mikrobno skupnostjo je črevo, ki uspeva in se obnaša, kot je pričakovano. Razpon tega, kar tukaj velja za normalno, je širok, a trend je dosleden: boljše mikrobno ravnovesje je povezano z bolj rednim odvajanjem, vključno z manj napihnjenosti in manj tiste splošne prebavne nepredvidljivosti, značilne za porušeno črevo. L. rhamnosus pomaga ohranjati tvoj biom podprt.

Imunska odpornost

Tvoj imunski sistem deluje v izjemno tesnem sozvočju s tvojim mikrobiomom. V prvih mesecih tvojega življenja se je naučil umerjati svoje odzive ob prisotnosti mikrobnih signalov. L. rhamnosus prispeva k imunskemu okolju, ki je odzivno, a ne pretirano reaktivno, k tisti vrsti imunske funkcije, ki se pojavi, ko je potrebna, in umakne, ko ni.

Vaginalno ravnovesje

V zdravem vaginalnem mikrobiomu prevladujejo vrste Lactobacillus, in ta prevlada ni naključna. Je mehanizem, s katerim vaginalno okolje postane kislo in tako ostaja neprijazno oportunističnim organizmom ter večinoma samouravnavajoče. Ko se to premakne, se posledice nižje v verigi gibljejo od blagih in nadležnih do klinično pomembnih. L. rhamnosus je eden od organizmov, ki to prevlado podpirajo.

Razpoloženje in uravnavanje stresa

Črevo in možgani so v nenehni, dvosmerni komunikaciji prek mreže, ki vključuje vagusni živec, enterični živčni sistem (približno 500 milijonov nevronov, ki obdajajo tvoj prebavni trakt) in os HPA, ki uravnava tvoj odziv na stres. Uravnotežen črevesni mikrobiom ni celotna zgodba uravnavanja razpoloženja, a je poglavje, ki ga je vse težje prezreti.

Jasnost kože

Črevo in koža imata skupnega več kot le razvojni izvor. Porušenje črevesnih mikrobnih skupnosti je bilo povezano z vnetnimi kožnimi stanji, čeprav se mehanizmi še opredeljujejo in dokazi precej variirajo glede na stanje. Vredno vedeti, s to omejitvijo iskreno navedeno.

KAKO LACTOBACILLUS RHAMNOSUS DELUJE

Prebavno udobje in redno delovanje črevesja

Mlečna kislina, glavni presnovni produkt L. rhamnosus, znižuje lokalni pH črevesnega okolja na načine, ki selektivno postavljajo v slabši položaj patogene in oportunistične bakterije. A strukturni prispevek je morda enako pomemben kot kemični: L. rhamnosus se pripenja na črevesni epitelij (celično plast, ki obdaja črevesno steno), kjer neposredno tekmuje s patogeni za mesta kolonizacije, mehanizem, imenovan kompetitivna izključitev.

Poleg tekmovanja na površini L. rhamnosus podpira nastajanje mucina, glikoproteina, ki tvori zaščitno sluzno plast na črevesni steni, in prispeva k celovitosti beljakovin tesnih stikov, molekularnih tesnil med epitelijskimi celicami, ki določajo, kaj prehaja v kri in kaj ne. Ko tesni stiki dobro delujejo, je črevesna stena selektivna. Ko razpadejo, ni.

Rezidenčne bakterije v dobro poseljenem črevesju s fermentacijo prehranskih vlaknin proizvajajo tudi kratkoverižne maščobne kisline (KVMK), zlasti butirat, ki je glavni vir energije za kolonocite (celice obloge debelega črevesa) in ima neposreden regulativni učinek na gibljivost črevesja in vnetje. L. rhamnosus ni glavni proizvajalec KVMK, a sodeluje v odnosih navzkrižnega hranjenja med mikrobi, ki vzdržujejo bakterije, ki to so.

Rezultat, ko ekosistem deluje, je črevo, ki se giblje predvidljivo, absorbira selektivno in ustvarja manj draženja in plinov, ki spremljajo fermentacijo, ko gre kaj narobe.

Imunska odpornost

Črevesni mikrobiom je glavni učitelj človeškega imunskega sistema. Približno 70 % imunskega tkiva se nahaja v s črevesjem povezanem limfnem tkivu (GALT), signali, ki jih prejema od rezidenčne mikrobiote, pa v veliki meri določajo, kako to tkivo umerja svoje odzive.

L. rhamnosus vpliva na Toll-u podobne receptorje (TLR), beljakovine za prepoznavanje vzorcev na imunskih celicah, ki zaznavajo mikrobne podpise in sprožijo imunske odzive nižje v verigi. Narava te interakcije ni aktivacija v vnetnem smislu; natančneje jo je opisati kot umerjanje. Signalizacija L. rhamnosus prek TLR2 in TLR4 spodbuja izločanje izločevalnega IgA (sIgA), imunoglobulina, ki obdaja sluznične površine, vključno s črevesjem in vaginalnim traktom, in deluje kot prva pregrada prilagoditvenega imunskega odziva na patogene.

Sev CRL 1505 je bil posebej preučevan glede sposobnosti uravnavanja ravnovesja Th1/Th2, relativnega razmerja med dvema glavnima vejama prilagoditvenega imunskega odziva. Velik del teh raziskav je bil opravljen v kontekstu okužb dihal pri pediatričnih populacijah, ki niso Junaijeva publika, a imunomodulatorni mehanizem ni vezan na starost, in pomembna ugotovitev je zmožnost seva, da spodbudi sluznični imunski odziv, ne da bi sprožil nepotrebno sistemsko vnetje.

Vaginalno ravnovesje

Zdrav vaginalni mikrobiom prevladujejo vrste Lactobacillus, predvsem L. crispatus, ob prisotnosti L. rhamnosus, L. iners, L. gasseri in L. jensenii v različnih sestavah, odvisno od posameznice. Ta skupnost ohranja prevlado prek več prekrivajočih se mehanizmov: nastajanja mlečne kisline, ki vaginalni pH ohranja pod 4,5, nastajanja vodikovega peroksida (H2O2), ki je neposredno baktericiden za mnoge tekmujoče organizme, in izločanja bakteriocinov, protimikrobnih peptidov, ki ustvarjajo dodaten pritisk proti vrstam, ki niso Lactobacillus.

Ko se ta skupnost poruši, pH naraste, kemične pregrade se stanjšajo in nastanejo razmere, ki ugajajo organizmom, kot so Gardnerella vaginalis (povezana z bakterijsko vaginozo), Candida albicans (povezana z glivičnimi okužbami) in uropatogene bakterije, ki povzročajo ponavljajoče se okužbe sečil. To niso nepovezana stanja z ločenimi vzroki. So različni izrazi istega temeljnega premika v vaginalnem ekosistemu.

Razdelek spodaj to obravnava podrobneje. Zasluži si prostor.

Uravnavanje razpoloženja in stresa

Os črevo-možgani ni metafora. Gre za skupek fizičnih, kemičnih in električnih poti, po katerih si enterični živčni sistem in osrednji živčni sistem nenehno izmenjujeta dvosmerne signale.

Vagusni živec, možganski živec, ki poteka od možganskega debla do debelega črevesa, je glavna avtocesta te komunikacije. Precejšnja večina signalov, ki potujejo po njem, gre navzgor, od črevesja do možganov, ne navzdol. Enterični živčni sistem proizvede približno 95 % telesnega serotonina (5-HT), ne za uporabo v možganih, kjer serotonin ne more prečkati krvno-možganske pregrade, temveč za uravnavanje gibljivosti črevesja in za ustvarjanje signalov, ki prek vagusnih aferentnih vlaken vplivajo na delovanje možganskega debla in limbičnega sistema.

GABA (gama-aminomaslena kislina) je glavni zaviralni nevrotransmiter osrednjega živčnega sistema, kar pomeni, da zmanjšuje razdražljivost nevronov in ima osrednjo vlogo pri uravnavanju tesnobe in odziva na stres. V raziskavi Bravo idr. (2011) je bilo pokazano, da L. rhamnosus JB-1 (tesno soroden sev) pri miših poveča izražanje receptorjev GABA v možganih in zniža ravni kortikosterona (glodalčev ustreznik kortizola) v stresnih razmerah, pri čemer je bil učinek odpravljen, ko so prerezali vagusni živec. To je neposredno pokazalo, da je vagusni živec komunikacijska pot, po kateri črevesni mikrobni signali vplivajo na izražanje možganskih receptorjev GABA.

Tu zgodba osi črevo-možgani postane več kot le wellness fraza. Os HPA, hormonski sistem, ki uravnava tvoj odziv na stres z usklajevanjem signalov med hipotalamusom, hipofizo in nadledvičnimi žlezami, ni nižje v verigi od tvojega črevesja. Je v nenehni komunikaciji z njim. Na izločanje kortizola, odzivnost na stres in izhodiščno raven tvoje tesnobe vplivajo signali iz ekosistema, o katerem morda nikoli nisi razmišljal kot o udeležencu v tem, kako se počutiš.

Za sev CRL 1505 je podatkov o osi črevo-možgani manj kot za literaturo o sevih GG ali JB-1. Mehanistična pot pa ni vezana na sev. Je lastnost tokokroga Lactobacillus-črevo-vagus-možgani, v katerem L. rhamnosus kot vrsta sodeluje.

Jasnost kože

Os črevo-koža predlaga, da porušenje črevesnih mikrobnih skupnosti sproži sistemsko nizkostopenjsko vnetje prek mehanizmov, vključno s povečano črevesno prepustnostjo in spremenjeno imunsko signalizacijo, kar se na površini kože pokaže kot vnetna kožna stanja. Povezava med črevesno disbiozo in stanji, kot sta acne vulgaris in atopijski dermatitis, je v literaturi opažena, čeprav se mehanistična slika še sestavlja. To je resničen učinek, ki še ni povsem razumljen, kar je povsem iskreno mesto, kjer ostati.

LACTOBACILLUS RHAMNOSUS IN VAGINALNO ZDRAVJE

Vaginalni mikrobiom ima značilnost, ki je noben drug mikrobiom v človeškem telesu nima: v zdravem stanju je namerno nizek v mikrobni raznolikosti.

To je v nasprotju z vsakim sporočilom o mikrobiomu iz mainstreama, ki si ga posrkal vase in ki skoraj brez izjeme govori o raznolikosti kot cilju, več vrst je bolje. V črevesju to večinoma drži. V vagini pa ne bi moglo biti bolj napačno. Zdrav vaginalni mikrobiom je tisti, v katerem prevladuje en sam rod, Lactobacillus, in prevlada tega rodu ni izhodišče za nadaljnjo kompleksnost. Je predvideni cilj. Raznolikost, ki obstaja znotraj vaginalne skupnosti laktobacilov, je drobnozrnata: prevladujejo štiri vrste, L. crispatus, L. iners, L. gasseri in L. jensenii, pri čemer L. crispatus na splošno velja za najbolj zaščitnega.

Kar ta skupnost proizvaja, je kemično okolje: kislo (pH pod 4,5), obogateno z vodikovim peroksidom in prežeto z bakteriocini, kar vaginalni trakt naredi neprijazen za večino patogenov. Gre za ekosistem, ki se je razvil prav zato, da te ščiti. To bo počel še naprej, če dobi prave pogoje.

Motnje vaginalnega zdravja in stabilnosti so znane. Antibiotiki, ki odpravijo okužbo drugje, pogosto kolateralno počistijo tudi vrste Lactobacillus, ker antibiotiki niso prefinjeni glede tega, na katere bakterije vplivajo. Hormonski kontraceptivi, zlasti kombinirani peroralni kontraceptivi, spremenijo vsebnost glikogena v vaginalnih epitelijskih celicah, od katerega so vrste Lactobacillus odvisne kot od glavnega vira goriva, in tako spremenijo selektivni pritisk v skupnosti. Seme je alkalno in ob vsaki izpostavljenosti začasno zviša vaginalni pH. Izdelki z dišavami, formulacije z visokim pH ali antibakterijske lastnosti, uporabljeni v vaginalnem območju ali blizu njega, neposredno škodujejo skupnosti, ki tam živi.

Ko prevlada laktobacilov popusti, pH naraste in organizmi, ki jim ta premik koristi, to izkoristijo. Bakterijska vaginoza (BV), najpogostejša vaginalna okužba pri ženskah v rodni dobi, ni posledica enega samega patogena: gre za premik na ravni skupnosti, prehod iz z laktobacili prevladane v bolj kompleksno, pretežno anaerobno skupnost. Candida albicans, organizem, odgovoren za glivične okužbe, je oportunist, ki uspeva, ko je bakterijske konkurence manj. Uropatogena Escherichia coli, glavni povzročitelj okužb sečil, kolonizira vaginalno območje, preden se povzpne v mehur, njena sposobnost za to pa je neposredno povezana z ustreznostjo vaginalne obrambe laktobacilov.

To niso 3 ločene težave, temveč 3 izidi istega premika v enem ekosistemu.

L. rhamnosus je nujen del zdravih vaginalnih skupnosti, z vlogami pri nastajanju mlečne kisline in H2O2 ter s sposobnostjo pripenjanja na vaginalne epitelijske celice. Najboljše, kar lahko storiš za svojo floro, je, da zmanjšaš nepotrebne motnje, se izogibaš izdelkom, ki ne sodijo v vaginalno okolje, si preudaren glede uporabe antibiotikov in okrevanja ter dejavno podpiraš skupnost laktobacilov, ki že pripada tebi.

RAZISKAVE O LACTOBACILLUS RHAMNOSUS

Lactobacillus je med najbolj raziskanimi rodovi probiotikov na svetu, z več deset študijami za vsako vrsto in celo sev.

Izjave EFSA

Kratka opomba pred citati: EFSA po ureditvi EU ni odobrila splošnih probiotičnih zdravstvenih trditev za noben posamezen sev ali vrsto. Regulatorni položaj glede probiotikov je, milo rečeno, nerazrešen. L. rhamnosus ima enega največjih naborov kliničnih preskušanj na ljudeh med vsemi probiotičnimi organizmi. Vrzel med tem naborom in okoljem dovoljenih trditev je regulatorni artefakt, ne znanstveni.

Mednarodne študije

Literatura o osi črevo-možgani in osi HPA se najbolj opira na L. rhamnosus JB-1. Bravo idr. (2011, PNAS) so poročali, da je peroralno dajanje JB-1 pri miših povečalo osrednje izražanje receptorja GABA-B1b, zmanjšalo izražanje receptorja GABA-A v korteksu in hipokampusu ter zmanjšalo odziv kortikosterona na akutni stres, pri čemer je vagotomija vse učinke odpravila. To ostaja prelomna študija, ki je vzpostavila prek vagusnega živca posredovano signalizacijo črevo-možgani iz seva Lactobacillus.

Za izide na področju črevesnega zdravja sta Majamaa in Isolauri (1997) pokazala izboljšane kazalnike črevesne prepustnosti pri dojenčkih z atopijskim ekcemom, zdravljenih s sevom GG. Isolauri idr. (1991) so poročali o skrajšanem trajanju rotavirusne driske s sevom GG. Vanderhoof idr. (1999) so pokazali zmanjšano pojavnost z antibiotiki povezane driske s sevom GG pri otrocih.

Raziskave vaginalne ekologije vključujejo Rönnqvist idr. (2006), ki so opredelili nastajanje vodikovega peroksida pri L. rhamnosus in in vitro zaviranje z BV povezanih organizmov. Reid idr. (2003) so pokazali vaginalno kolonizacijo L. rhamnosus GR-1 po peroralnem dajanju in tako dokazali, da peroralno zaužiti L. rhamnosus lahko preživi prehod in doseže vaginalni trakt.

To je literatura na ravni vrste in sosednjih sevov, ki podpira umestitev CRL 1505 v formulo, usmerjeno v izide, opisane na tej strani. Dokazna baza je obsežna. Prekrivanje, specifično za sev, je delno in iskreno navedeno.

Študije, specifične za sev

Raziskave, specifične za sev CRL 1505, so osredotočene na imunomodulatorne izide, zlasti spodbujanje sluzničnega imunskega odziva in odpornost proti okužbam dihal, preučevane predvsem pri pediatričnih populacijah v Argentini. Villena idr. (2011) so pokazali, da je CRL 1505, dan peroralno, izboljšal odpornost proti pnevmokoknemu in rinovirusnemu izzivu s povečanjem sIgA in odzivov citokinov Th1 v sluzničnem tkivu. Mehanizem imunskega spodbujanja ni specifičen za otroke; specifične za otroke so bile preučevane populacije.

KAKO UPORABLJATI LACTOBACILLUS RHAMNOSUS

Lactobacillus rhamnosus v HER je odmerjen na 1×10⁹ CFU (kolonijskih enot) na kapsulo.

Tukaj je tisto, kar je vredno vedeti o tej številki: gre za število živih celic v času izdelave, za prenos žive bakterije iz kapsule v tvoje debelo črevo pa mora ta preživeti tvoj želodec, ki deluje pri pH, dovolj nizkem, da ubije večino tega, kar vanj vstopi. Pomemben delež vsakega probiotičnega odmerka ga ne doseže. Število CFU na etiketi probiotika je deloma priznanje tega osipa. 1×10⁹ upošteva te izgube.

Možnosti lahko izboljšaš. L. rhamnosus jemlji na prazen želodec ali pred obrokom, ko je izločanje želodčne kisline najnižje. Ne jemlji ga s toplo pijačo; vročina je za žive bakterije usodna. Hladna voda je v redu. Doslednost šteje bolj kot čas jemanja: vsakodnevno jemanje v obdobju več tednov gradi kolonizacijo na način, ki ga občasno visokoodmerno dopolnjevanje ne.

L. rhamnosus CRL 1505 je vključen v vsakodnevno kapsulo HER ob melisi, kloreli, rožmarinu, mehurjastem bračiču, črnem popru in vitaminu B6. HER jemlji vsak dan, dosledno, med obrokom ali tik pred njim za najboljšo prebavno prenosljivost.

HER shranjuj na hladnem, suhem mestu, stran od neposredne sončne svetlobe. Ne hladi ga, razen če etiketa tako določa.

KAKO IN ZAKAJ JUNAI UPORABLJA LACTOBACILLUS RHAMNOSUS

Sev v HER je Lactobacillus rhamnosus CRL 1505 v odmerku 1×10⁹ CFU* na kapsulo.

*CFU pomeni enoto, ki tvori kolonijo (angl. colony forming unit), torej število živih enot določene bakterije, ki se lahko v pravih pogojih, na primer na agarni plošči, razmnožujejo. Za razliko od splošnejših parametrov preiskav, pri katerih preštejejo vse celice (žive in mrtve), CFU šteje le žive celice in skupke celic, ki se lahko razmnožujejo.

Sev CRL 1505 smo izbrali zaradi raziskav o njegovem imunomodulatornem delovanju, zlasti zaradi dokumentirane sposobnosti, da pripravi imunski odziv sluznic, imunsko plast, ki je najpomembnejša za obrambo površin nožnice in črevesja. Med dokumentiranimi sevi L. rhamnosus ima CRL 1505 najmočnejšo objavljeno podlago dokazov za imunsko delovanje, specifično za sluznice, kar se ujema s črevesno in vaginalno ekologijo, dvema glavnima področjema HER.

Odmerek 1×10⁹ CFU odraža pragmatično formulacijsko resničnost. HER je večsestavinska dnevna kapsula, ne namensko probiotično dopolnilo. Višje vrednosti CFU zahtevajo večje kapsule ali samostojno dostavo, kar se ne ujema z zasnovo HER. Odmerek ni klinična udarna številka, ki jo vidiš na embalaži samostojnih probiotikov. Je dnevni vzdrževalni prispevek k ekosistemu, ki mu bolj koristi dosledna, zmerna podpora kot občasni posegi z visokimi odmerki.

KDO POTREBUJE LACTOBACILLUS RHAMNOSUS

Dobesedno vsi. Brez njega bi bili resno podhranjeni, v povečani nevarnosti okužb, ženske pa bi bile veliko dovzetnejše za vaginozo, okužbe sečil in spolno prenosljive okužbe. Zato je spodnji seznam o tem, kdo potrebuje dopolnjevanje, ne le bakterijo samo.

• Ženske, ki okrevajo po ciklu antibiotikov, zlasti širokospektralnih, in želijo podpreti obnovo mikrobioma
• Ženske z zgodovino ponavljajoče se bakterijske vaginoze, vaginalnih glivičnih okužb ali okužb sečil, ki želijo nasloviti prevlado laktobacilov, ki je v ozadju vseh treh
• Ženske, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo, ki sčasoma spreminja črevesno in vaginalno mikrobno okolje
• Vsakogar, čigar prehrana vsebuje malo vlaknin in fermentirane hrane in ki zato zagotavlja nezadostno podlago za raznoliko črevesno mikrobno skupnost
• Ljudi pod dolgotrajnim psihološkim stresom, kjer sta disregulacija osi HPA in spremembe črevesne prepustnosti sočasni skrbi
• Ženske, ki so daljše obdobje doživljale neredno ali porušeno prebavo brez jasnega prehranskega vzroka
• Vsakogar, ki po bolezni, potovanju ali prehranskih spremembah obnavlja porušeni mikrobiom

KAJ LAHKO PRIČAKUJEŠ OD LACTOBACILLUS RHAMNOSUS

Probiotiki ne delujejo kot zdravila proti bolečinam, ki na predvidljiv in ponovljiv način ciljajo na en sam sklop nevronov ali poti.

L. rhamnosus je pri večini ljudi prehoden kolonizator, kar pomeni, da se v črevesju ne naseli trajno, tako kot to počnejo izvorne vrste mikrobioma. Gre skozi in medtem tekmuje s patogeni za mesta pritrjevanja, proizvaja mlečno kislino, deluje na imunsko tkivo in ustvarja signalne pogoje, ki podpirajo stalne skupnosti. Vsakodnevno dopolnjevanje vnosa ta proces ohranja neprekinjen. Ko jemanje prekineš, ti učinki običajno izzvenijo v nekaj dneh do tednih.

To ni napaka sestavine, temveč preprosto način, kako deluje. Temu primerno jo tudi jemlji: dosledno vsak dan, ne kot kuro, ki jo opraviš in končaš.

Časovnica občutnega izboljšanja je različna. Prebavne spremembe, ko pridejo, so pogosto opazne v 2 do 4 tednih doslednega jemanja. Učinki na imunost in razpoloženje, ki so posledica širših sprememb ekosistema, potrebujejo več časa, da se pokažejo, in se običajno prej pokažejo kot odsotnost prejšnje motnje kot pa kot izrazito nov, pozitiven občutek. Skratka: pričakuj, da ne bo kaj dosti občutiti, in prav to nevpadljivost jemlji kot dokaz, da deluje odlično.

Nekateri v prvem tednu jemanja opazijo blago napihnjenost ali vetrove, zlasti če začnejo z močno porušenim izhodiščem mikrobioma. To običajno mine, ko se ekosistem prilagodi.

KONTRAINDIKACIJE

Lactobacillus rhamnosus velja za varnega za večino zdravih odraslih, njegova klinična varnostna zgodovina iz desetletij raziskav in razširjene uporabe pa je pomirjujoča. Obstajajo pa skupine, pri katerih dodajanje živih bakterij predstavlja resnično tveganje.

• Ljudje z oslabljenim imunskim sistemom

  Vključno s tistimi, ki prejemajo kemoterapijo, imunosupresivno zdravljenje po presaditvi organa ali živijo z virusom HIV oziroma aidsom, naj L. rhamnosus ali katerega koli živega probiotika ne jemljejo brez posebnega zdravniškega dovoljenja. Pri hudo imunsko oslabljenih bolnikih so poročali o redkih, a dokumentiranih primerih probiotične bakteriemije (žive bakterije, ki vstopijo v krvni obtok). To ni teoretičen pomislek.

• Ljudje, ki so nedavno prestali večjo operacijo

  Zlasti operacijo prebavil, ali imajo vstavljen centralni venski kateter, so izpostavljeni večjemu tveganju in naj se živim probiotikom izogibajo, dokler jim zdravnik tega ne dovoli.

• Sočasna uporaba z imunosupresivnimi zdravili

  Zahteva pogovor z zdravnikom, ki zdravila predpisuje, saj lahko imunomodulatorne lastnosti L. rhamnosus vplivajo na želene učinke teh zdravil.

• Nosečnost

  L. rhamnosus so preučevali pri nosečnicah in na splošno velja za varnega. Pred začetkom jemanja katerega koli novega dopolnila med nosečnostjo se posvetuj z zdravstvenim delavcem.

Če po začetku jemanja L. rhamnosus opaziš nenavadne simptome, vključno z vročino, sistemskimi simptomi ali izrazitim poslabšanjem prebave, jemanje prekini in se posvetuj z zdravstvenim delavcem.